6月3日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究組聯(lián)合中國科學院上海藥物研究所謝岑團隊、南京醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院（常州二院）湯黎明團隊以及南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院江春平團隊在Cell Host & Microbe期刊上在線發(fā)表了題為“Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis”的研究論文。該研究重新定義了尿酸的功能，指出其可作為肝臟來源的內分泌調節(jié)因子，通過肝-腸相互作用重塑腸道微生態(tài)，從而促進膳食脂質的吸收與肥胖的發(fā)生，并為同時靶向治療肥胖和高尿酸血癥提供了全新策略。
從進化角度看，相比于大多數(shù)哺乳動物，人類及部分非人靈長類在進化過程中丟失了尿酸氧化酶基因(Uricase)，導致血清尿酸水平顯著升高（例如人類血清尿酸水平約為小鼠的十倍），形成了獨特的高尿酸微環(huán)境。在食物匱乏的遠古時代，這種高尿酸特征可能是一種生存優(yōu)勢，主動參與了能量的攝取與儲存。
然而在現(xiàn)代社會，高尿酸血癥與肥胖、代謝綜合征長期呈現(xiàn)高度臨床相關性。但長期以來，醫(yī)學界普遍認為尿酸僅是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，或肥胖發(fā)生后的伴隨性生物標志物，缺乏其直接驅動肥胖發(fā)生的決定性機制證據(jù)。
研究團隊基于臨床隊列分析發(fā)現(xiàn)，人群血清尿酸水平與腸道膳食脂質吸收能力呈顯著正相關。隨后，研究人員結合多種動物模型，證實降低肝臟尿酸合成能夠顯著抑制小鼠的膳食脂質吸收，使其對高脂飲食誘導的肥胖產(chǎn)生明顯抵抗。進一步研究表明，肝臟生成的尿酸經(jīng)血液循環(huán)進入腸道后，會特異性干擾約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）的細胞壁肽聚糖合成，從而抑制其生長。研究發(fā)現(xiàn)，約氏乳桿菌通過合成苯乳酸（phenyllactic acid, PLA）抑制腸道PPARα信號通路，降低脂肪酸轉運蛋白的表達。當尿酸升高導致約氏乳桿菌減少時，腸道內PLA水平隨之下降，對PPARα信號的抑制作用被解除，膳食脂質吸收加速，最終促進肥胖。
此外，研究團隊還鑒定出組蛋白乙酰轉移酶TIP60是調控肝臟尿酸合成的核心因子，并評估了其治療潛力。通過脂質納米顆粒遞送靶向Tip60的siRNA干預肥胖小鼠，可以有效抑制肝臟尿酸生成、恢復約氏乳桿菌豐度，并顯著改善代謝異常。
綜上所述，該研究將尿酸從傳統(tǒng)的嘌呤代謝終末產(chǎn)物，重新定義為調控腸道脂質吸收的肝臟內分泌信號，首次明確尿酸是肥胖的主動驅動因子，為高尿酸血癥與肥胖的臨床共治提供了關鍵依據(jù)和有效靶點，具有重要的臨床轉化價值。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所田程副研究員、中國科學院上海藥物研究所郭小珍副研究員為該論文共同第一作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員、中國科學院上海藥物研究所謝岑研究員、常州第二人民醫(yī)院湯黎明教授以及南京鼓樓醫(yī)院江春平教授、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所田程副研究員為該論文共同通訊作者。
該研究得到了科技部國家科技重大專項、國家自然科學基金委等多個項目的資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺和實驗動物技術平臺的支持。研究同時得到了武漢大學殷昊教授、中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所陳雁研究員、香港城市大學尹慧勇教授的大力協(xié)助。
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