近日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線(xiàn)發(fā)表了題為“Selenoprotein H Functions as a PPARα Coactivator to Link Selenium Homeostasis to Hepatic Lipid Metabolism and Protect against Steatohepatitis”的研究論文。該研究從硒穩(wěn)態(tài)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控的全新視角，系統(tǒng)揭示了硒蛋白H（SELENOH）作為轉(zhuǎn)錄共激活因子調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝、抵抗脂肪性肝炎進(jìn)程的關(guān)鍵分子機(jī)制，為代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的精準(zhǔn)干預(yù)提供了潛在新策略。
代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是導(dǎo)致肝硬化、肝癌的關(guān)鍵階段，其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜。目前臨床上針對(duì)MASH的有效干預(yù)措施仍然十分有限，對(duì)人民健康和國(guó)家醫(yī)療體系造成了重大負(fù)擔(dān)。該研究立足這一臨床痛點(diǎn)，聚焦機(jī)體微量元素硒（Selenium）的水平與MASH發(fā)生發(fā)展之間的內(nèi)在聯(lián)系開(kāi)展了深入探索。
肝臟在機(jī)體硒代謝中居于核心地位，其作用貫穿于硒的攝取、分配、儲(chǔ)存及功能執(zhí)行等各個(gè)環(huán)節(jié)，總體調(diào)控著硒的代謝穩(wěn)態(tài)和組織分布。研究人員基于臨床隊(duì)列分析與小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MASH患者及多種小鼠MASH模型均存在機(jī)體硒缺乏現(xiàn)象；進(jìn)一步的機(jī)制挖掘表明，導(dǎo)致上述缺硒現(xiàn)象的主要原因是肝臟硒蛋白的合成效率明顯下降，造成多種硒蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)，最終表現(xiàn)為外周血硒水平的顯著降低。更重要的是，后續(xù)干預(yù)研究證實(shí)，膳食補(bǔ)硒可有效緩解模型小鼠的MASH進(jìn)展。這提示針對(duì)特定的MASH人群，食源性補(bǔ)硒能夠切實(shí)改善疾病發(fā)展，達(dá)到防治功效。
然而，臨床上觀(guān)察到的硒水平異常，究竟是如何在細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)化為精密的分子信號(hào)，進(jìn)而調(diào)控疾病進(jìn)程的？這一調(diào)控的“核心橋梁”亟需揭示以開(kāi)發(fā)新型治療策略。通過(guò)系統(tǒng)的靶向篩選，研究團(tuán)隊(duì)最終確定SELENOH是調(diào)控肝臟脂肪酸氧化（FAO）的關(guān)鍵保肝硒蛋白。與經(jīng)典硒蛋白所執(zhí)行的氧化還原功能不同，SELENOH在此過(guò)程中直接作為核受體PPARα的轉(zhuǎn)錄共激活因子發(fā)揮作用。在受到配體激活后，SELENOH與PPARα特異性結(jié)合，介導(dǎo)PPARα-P300轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合物的組裝及染色質(zhì)募集，從而驅(qū)動(dòng)下游脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)。
綜上所述，該研究首次揭示了SELENOH作為PPARα共激活因子，連接機(jī)體硒穩(wěn)態(tài)與肝臟脂質(zhì)代謝的全新分子機(jī)制。這一成果不僅極大地拓展了對(duì)硒和硒蛋白生物學(xué)功能的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)，更為脂肪性肝炎的精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)與靶向治療提供了全新視角。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后張宇薇為該論文的第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員、臨沂市人民醫(yī)院韋余達(dá)博士以及南京鼓樓醫(yī)院江春平教授為該論文的共同通訊作者。該研究得到了恩施州科技局“硒與健康”專(zhuān)項(xiàng)、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委等多個(gè)科研項(xiàng)目的資助和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)、質(zhì)譜專(zhuān)業(yè)技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)的支持。
圖：肝臟硒穩(wěn)態(tài)調(diào)控脂質(zhì)代謝和MASH進(jìn)展示意圖
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202519563
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