5月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，題為“Fructose 1-phosphate inhibits mannose phosphate isomerase to suppress hepatocellular carcinogenesis”。該研究揭示了在果糖-1，6-二磷酸醛縮酶B（ALDOB）缺失背景下，果糖代謝中間產(chǎn)物果糖-1-磷酸（F1P）通過靶向抑制甘露糖磷酸異構(gòu)酶（MPI），破壞蛋白質(zhì)N-糖基化并誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而抑制肝細(xì)胞癌發(fā)生的新機(jī)制，為靶向代謝脆弱性的肝癌治療提供了潛在策略。
肝細(xì)胞癌（HCC）是一種典型的代謝重編程驅(qū)動(dòng)型腫瘤，其發(fā)生發(fā)展伴隨著糖代謝、脂質(zhì)代謝及氨基酸代謝的系統(tǒng)性重塑。果糖作為現(xiàn)代膳食的重要組成部分，其在肝癌發(fā)生中的作用長期存在爭(zhēng)議：一方面，動(dòng)物研究提示高果糖攝入可能促進(jìn)腫瘤發(fā)生；另一方面，人群流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示果糖攝入與肝癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。
尹慧勇研究團(tuán)隊(duì)前期發(fā)現(xiàn)ALDOB表達(dá)下降可以促進(jìn)磷酸戊糖途徑（Pentose Phosphate Pathway, PPP）決速酶6-磷酸葡萄糖脫氫酶（G6PD）（Li et al, Nature Cancer, 2020）和蛋白激酶AKT的活性（He et al, Plos Biology, 2020），導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的糖酵解及PPP代謝增強(qiáng)；同時(shí)ALDOB表達(dá)下調(diào)也可以促進(jìn)胰島素受體（Insulin Receptor, IR）的磷酸化及IR入核，進(jìn)而上調(diào)肝癌細(xì)胞脂代謝并促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展（Liu et al, Hepatology, 2021）。此外，ALDOB表達(dá)下調(diào)通過表觀遺傳調(diào)控促進(jìn)TGF-β的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而引起肝癌微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞的耗竭，促進(jìn)肝細(xì)胞癌（Yin et al, Hepatology, 2025）。然而，肝癌腫瘤細(xì)胞ALDOB下調(diào)甚至缺失在補(bǔ)充膳食果糖的環(huán)境下對(duì)肝癌腫瘤細(xì)胞影響及具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。
研究團(tuán)隊(duì)通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝通量分析及空間轉(zhuǎn)錄組與單細(xì)胞測(cè)序等多組學(xué)手段發(fā)現(xiàn)，盡管果糖代謝通路整體下調(diào)，肝癌細(xì)胞仍保留部分果糖攝取和磷酸化能力（SLC2A2?/KHK?），但由于ALDOB缺失，導(dǎo)致F1P在細(xì)胞內(nèi)異常積累。進(jìn)一步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，膳食補(bǔ)充果糖在肝細(xì)胞特異性ALDOB敲除小鼠中顯著抑制肝癌發(fā)生，而這一效應(yīng)依賴于F1P的生成。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)1P可直接結(jié)合并抑制MPI活性，從而阻斷由果糖-6-磷酸向甘露糖-6-磷酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)N-糖基化。N-糖基化缺陷導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊異常，激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在分子層面，研究團(tuán)隊(duì)通過有限蛋白水解質(zhì)譜（LiP-sMap）、分子對(duì)接及酶活性分析等手段，鑒定MPI為F1P的關(guān)鍵靶蛋白，并證實(shí)F1P可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合MPI關(guān)鍵位點(diǎn)（Arg295），從而抑制其催化活性。值得注意的是，該研究還通過虛擬篩選鑒定出臨床藥物Ebselen可作為MPI抑制劑，模擬F1P作用，從而為靶向MPI的抗腫瘤治療提供了可轉(zhuǎn)化的藥物基礎(chǔ)。
綜上，該研究揭示了在暴露果糖的肝癌中“ALDOB缺失—F1P積累—MPI抑制—N-糖基化受損—內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激—細(xì)胞凋亡”的全新代謝調(diào)控軸，提出了果糖在特定代謝背景下具有抗腫瘤作用的新觀點(diǎn)，為基于代謝重編程的肝癌精準(zhǔn)治療提供了重要理論依據(jù)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生、成都天府錦城實(shí)驗(yàn)室博士后王永強(qiáng)，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院-香港城市大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生張向陽，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生、濰坊市人民醫(yī)院助理研究員王寧寧為該論文的共同第一作者。香港城市大學(xué)生物醫(yī)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系尹慧勇教授、董氏生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中心助理教授（研究）仲珊珊博士為論文的共同通訊作者。
該研究工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所陶用珍副研究員、楊立峰研究員、周章森研究員，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心Marcus D. Goncalves教授，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院曾珊與申竑教授，上海長征醫(yī)院李圣賢教授，上海仁濟(jì)醫(yī)院秦俊教授等專家的幫助。同時(shí)也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心分析測(cè)試技術(shù)平臺(tái)和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)，中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心電鏡平臺(tái)，國家蛋白質(zhì)中心（上海），成都天府錦城實(shí)驗(yàn)室等單位的支持。該工作還得到了國家自然科學(xué)基金專項(xiàng)項(xiàng)目、深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院原創(chuàng)項(xiàng)目、香港城市大學(xué)、香港研究資助局等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02695-4
圖：膳食果糖在ALDOB低表達(dá)的HCC細(xì)胞內(nèi)積累F1P，抑制MPI活性并削弱M6P/GDP-M6P供給，進(jìn)而影響蛋白N-糖基化、誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡；ebselen靶向MPI/N-糖基化軸可產(chǎn)生抗HCC效應(yīng)。
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