12月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了上海營養(yǎng)與健康研究院（暫名）時玉舫和王瑩研究團隊題為“Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells”的研究論文。該團隊利用人間充質(zhì)干細(xì)胞治療小鼠肺損傷的模型，揭示了炎癥狀態(tài)下干細(xì)胞的吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）催化產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿酸（kynurenic acid）通過調(diào)控免疫抑制分子TSG-6的表達分泌，促進間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，從而達到間充質(zhì)干細(xì)胞治療炎癥紊亂性疾病。
間充質(zhì)干細(xì)胞是存在于人體幾乎所有組織中的一群多能干細(xì)胞。除了其自我更新及分化潛能外，間充質(zhì)干細(xì)胞在炎癥環(huán)境下具有其獨特的免疫抑制功能，并且可定向遷移到炎癥組織損傷部位，因此間充質(zhì)干細(xì)胞在免疫疾病的治療中具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)，IDO是人來源的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)生的最主要的免疫抑制分子，介導(dǎo)了間充質(zhì)干細(xì)胞對T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。IDO是色氨酸-犬尿氨酸（kynurenine）代謝通路中的第一個限速酶，通過分解代謝色氨酸產(chǎn)生具有多種生物活性功能的代謝產(chǎn)物。這些代謝產(chǎn)物對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用仍不是十分清楚，其是否參與間充質(zhì)干細(xì)胞免疫抑制功能及相關(guān)作用機制也還未研究透徹，而這些對于間充質(zhì)干細(xì)胞更好的應(yīng)用于臨床治療至關(guān)重要。
博士研究生王冠等在時玉舫研究員和王瑩研究員的指導(dǎo)下，利用急性肺損傷和腹膜炎等小鼠疾病模型，探討了IDO催化產(chǎn)生的色氨酸代謝產(chǎn)物介導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的具體機制。前期研究發(fā)現(xiàn)，在間充質(zhì)干細(xì)胞中抑制IDO的表達或酶活后，另一重要的免疫調(diào)節(jié)分子TSG-6的表達也受到影響。由此，研究人員提出假設(shè)，IDO下游代謝產(chǎn)物參與調(diào)控TSG-6介導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞的免疫抑制及治療免疫疾病的功能。該團隊研究發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞表達IDO調(diào)控TSG-6的表達分泌，TSG-6又抑制固有免疫中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤，因此推斷，間充質(zhì)干細(xì)胞是通過IDO調(diào)控的TSG-6治療急性肺損傷和腹膜炎疾病模型中固有免疫細(xì)胞向炎癥部位的浸潤。進一步篩選色氨酸代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)其中的犬尿酸（kynurenic acid）參與了TSG-6的表達調(diào)控。kynurenic acid通過結(jié)合芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor），誘導(dǎo)其入核并結(jié)合到TSG-6的啟動子相關(guān)區(qū)域，從而促進TSG-6基因的轉(zhuǎn)錄。此項研究證明了色氨酸代謝對間充質(zhì)干細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能的重要作用，為間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療免疫疾病提供了新思路。
該研究得到了國家自然科學(xué)基金委、國家科技部、蘇州市科技項目、中科院青年創(chuàng)新研究項目、上海市重點基礎(chǔ)研究項目、江蘇省科技部等的資助。
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