人類的惡性腫瘤依據(jù)病理學(xué)分為癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤和黑色素瘤等類型，胃腸道間質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的肉瘤。早期的胃腸道間質(zhì)瘤屬于良性腫瘤，但有部分會(huì)進(jìn)展成為致命的惡性腫瘤，是什么力量讓它們走上“不歸路”的？
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所—長(zhǎng)征醫(yī)院聯(lián)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心王躍祥研究團(tuán)隊(duì)解答了這個(gè)問(wèn)題，在國(guó)際上首次解析了胃腸道間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展新機(jī)制，鑒定出位于22號(hào)染色體的主要抑癌基因，解析了DEPDC5抑癌基因的失活是間質(zhì)瘤惡性進(jìn)展的重要分子機(jī)制，提供了區(qū)分間質(zhì)瘤惡性程度的分子標(biāo)記物，為間質(zhì)瘤的精準(zhǔn)治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該研究成果于北京時(shí)間10月22日凌晨發(fā)表于美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院院刊》。
王躍祥表示，每一類型腫瘤都有其特定的癌癥基因。胃腸道間質(zhì)瘤主要癌癥基因是一個(gè)名為KIT的癌基因。早期間質(zhì)瘤已經(jīng)含有KIT基因的突變，提示從早期間質(zhì)瘤進(jìn)展為晚期使人致死的間質(zhì)瘤需要KIT癌基因以外的分子機(jī)制。
研究人員在優(yōu)化新型驅(qū)動(dòng)基因發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，從生物學(xué)角度，建立了一套胃腸道間質(zhì)瘤驅(qū)動(dòng)基因的研究體系。首次發(fā)現(xiàn)了間質(zhì)瘤中位于22號(hào)染色體的新型抑癌基因DEPDC5，證明其編碼蛋白DEPDC5能抑制間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)。這個(gè)蛋白正常發(fā)揮功能時(shí)，可以阻止間質(zhì)瘤的生長(zhǎng)。但是，當(dāng)這一蛋白由于其編碼基因突變而處于失活狀態(tài)、且間質(zhì)瘤惡性程度越高時(shí)，該蛋白表達(dá)量越低。研究表明，DEPDC5蛋白的失活會(huì)促進(jìn)間質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展。
“學(xué)術(shù)界20年前就推測(cè)胃腸道間質(zhì)瘤22號(hào)染色體存在抑瘤基因，今天我們終于找到了這個(gè)腫瘤基因?！蓖踯S祥進(jìn)一步解釋，“早期間質(zhì)瘤體積小，生長(zhǎng)能力有限，原因之一是DEPDC5起抑癌功能，一旦DEPDC5失活（主要原因是基因突變），間質(zhì)瘤増殖能力就增強(qiáng)，推動(dòng)其向惡性方向發(fā)展。遺憾的是，16.4%的胃腸道間質(zhì)瘤患者都屬于這種情況?！?/p>
據(jù)介紹，臨床中，治療胃腸道間質(zhì)瘤的一線藥物是靶向作用于其癌基因KIT的格列衛(wèi) （伊馬替尼），格列衛(wèi)顯著延長(zhǎng)了晚期間質(zhì)瘤患者的生存期，但在臨床經(jīng)常發(fā)現(xiàn)其對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果存在個(gè)體差異。
為了進(jìn)一步解析其背后的分子機(jī)制，王躍祥團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)大量的研究工作，發(fā)現(xiàn)DEPDC5蛋白的失活會(huì)降低格列衛(wèi)對(duì)間質(zhì)瘤的治療效果。為了讓格列衛(wèi)對(duì)DEPDC5蛋白失活的患者也能有很好的療效，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，另一種藥物依維莫司具有和DEPDC5蛋白類似的功能，且能夠彌補(bǔ)DEPDC5蛋白失活的缺陷。研究表明，依維莫司和格列衛(wèi)“雙管齊下”，對(duì)間質(zhì)瘤的抑制具有顯著的協(xié)同作用，能產(chǎn)生“1+1>2”的效果。
“對(duì)于DEPDC5失活的間質(zhì)瘤，單用格列衛(wèi)效果有限。服用依維莫司或回補(bǔ)DEPDC5，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，如果聯(lián)用格列衛(wèi)，效果顯著增強(qiáng)?！?王躍祥說(shuō)。
專家認(rèn)為，此項(xiàng)研究對(duì)晚期間質(zhì)瘤的治療和有效預(yù)防、延緩間質(zhì)瘤的進(jìn)展意義重大；為DEPDC5失活的間質(zhì)瘤患者帶來(lái)了福音，為未來(lái)的臨床應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.1914542116
作者：何靜 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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