造血干細胞只有找到自己的“家”，才能發(fā)揮功能。而他們仿佛攜帶了導(dǎo)航儀，總能找到自己的“家”?；谄錃w巢能力的造血干細胞移植被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等重大疾病的治療，然而歸巢在體內(nèi)如何發(fā)生作用一直不為人所知。解放日報·上觀新聞記者獲悉，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院潘巍峻研究員帶領(lǐng)團隊，在國際上首次通過高清晰成像解析了造血干細胞在生物體內(nèi)歸巢的完整動態(tài)過程，研究成果于北京時間2018年11月20日凌晨在國際知名學(xué)術(shù)期刊《自然》在線發(fā)表。
潘巍峻研究員及其核心研究團隊（后排從左向右為此項研究成果的共同第一作者李美、李丹彤、薛文志）
這項由中國科學(xué)家獨立完成的原創(chuàng)性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，突破了現(xiàn)有理論及研究體系，不僅回答了“體內(nèi)的造血干細胞歸巢如何發(fā)生”這一世界造血干細胞研究領(lǐng)域的重大科學(xué)問題，而且發(fā)現(xiàn)了對于造血干細胞的歸巢起關(guān)鍵引導(dǎo)作用的“先導(dǎo)細胞”，為提高造血干細胞移植效率的轉(zhuǎn)化研究提出了新的理論基礎(chǔ)。
科學(xué)界對于體內(nèi)造血干細胞如何歸巢知之甚少
我們先來了解一下造血干細胞。人體的血液中包含紅細胞、白細胞、血小板等各個類型的細胞，它們形態(tài)各異各司其職，但卻有著共同的來源——造血干細胞。造血干細胞具有自我更新能力，能分化成各類細胞，因此被廣泛應(yīng)用于血液、免疫和腫瘤等疾病的治療中。
孟母三遷，擇鄰而居。造血干細胞被移植到了新環(huán)境中，同樣受著周圍細胞微環(huán)境的影響，它在血液循環(huán)中游走并尋找最適宜微環(huán)境的過程被稱為“歸巢”。它的“家”究竟長什么樣子？在哪里？造血干細胞如何認(rèn)識回“家”的路？
“這其中的難點在于，造血干細胞歸巢是一個相當(dāng)長時間跨度的生命過程，已有的生物學(xué)研究系統(tǒng)無法做到在宏觀和微觀水平同時解析該過程。” 中國科學(xué)院院士、中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院院長李林說。盡管歸巢作為描述細胞行為的一個基本概念被提出已超過半個世紀(jì)，但由于該生命過程的時空跨度非常大，人們對于歸巢在體內(nèi)生理情況下究竟如何發(fā)生等一系列關(guān)鍵科學(xué)原理知之甚少，嚴(yán)重制約了臨床造血干細胞移植等相關(guān)技術(shù)的發(fā)展。
高分辨率長時程活體成像助力科研人員揭示歸巢全過程
為攻克這一難題，潘巍峻研究員帶領(lǐng)團隊歷時6年，在優(yōu)化活體成像技術(shù)的基礎(chǔ)上，在國際上率先采用可變色熒光蛋白建立了造血干細胞標(biāo)記系統(tǒng)，從宏觀到微觀，生動地呈現(xiàn)了新生造血干細胞歸巢的全過程。
“我們把斑馬魚尾部造血組織中每個造血干細胞停留的時間和空間全部解析了出來?！迸宋【嬖V解放日報·上觀新聞記者。由于斑馬魚也是脊椎動物，其神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟和主要造血組織都和人類十分相似，且胚胎全身透明便于觀察，該團隊搭建了斑馬魚活體成像平臺。經(jīng)過統(tǒng)計分析和反算推演，研究人員解析了造血干細胞歸巢的時空規(guī)律，發(fā)現(xiàn)造血干細胞歸巢停留具有“熱點區(qū)域”，并首次揭示了體內(nèi)造血干細胞歸巢微環(huán)境的獨特微血管結(jié)構(gòu)?！霸煅杉毎麖恼Q生的那一刻就具有歸巢能力，而且歸巢之后也很活躍，忙著分化增殖，顧不上在‘家’休息?！?/p>
造血干細胞歸巢停留“熱點區(qū)域”的三維重構(gòu)模型（紅色代表造血干細胞，藍色代表動脈，綠色代表靜脈。）
在研究過程中，研究人員還意外地發(fā)現(xiàn)了一種全新的微環(huán)境細胞，并將其命名為“先導(dǎo)細胞”。屈原在《楚辭·遠游》里有“召豐隆使先導(dǎo)兮，問大微之所居”的語句，意指在前引路。這類細胞是一種之前未被定義過的巨噬細胞新亞型，存在于歸巢“熱點區(qū)域”附近，它們可以識別造血干細胞并將其引入特定的血管結(jié)構(gòu)中，從而實現(xiàn)造血干細胞的歸巢?！斑@就像去蘭心大戲院看戲，先要買票，如果去晚了，查票員會先驗票，打著電筒引導(dǎo)你到了座位后再離開。先導(dǎo)細胞就像這個查票員?！迸宋【o解放日報·上觀新聞記者打了一個比方。
“先導(dǎo)細胞”引導(dǎo)造血干細胞進入血管微環(huán)境的原理圖（紫色細胞為“先導(dǎo)細胞”，VC指示靜脈微血管,綠色代表血管）
國外實驗室也一直在探尋歸巢這一重大科學(xué)問題，為何我們會領(lǐng)先一步？“可能是視野不同，他們只在局部觀察，而不知整體的細胞行為?！?/p>
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院血液科陳彤主任評價說，這一研究成果為臨床提高造血干細胞歸巢效率，降低移植失敗風(fēng)險提供了新的理論基礎(chǔ)，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。
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