2019年1月22日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Reports在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院丁秋蓉研究組的研究成果“Gain-of-function mutations of SLC16A11 contribute to the pathogenesis of type 2 diabetes”。該研究發(fā)現(xiàn) SLC16A11基因編碼區(qū)的2型糖尿病易感突變會產(chǎn)生功能獲得性突變蛋白，導(dǎo)致肝臟脂滴不正常積累增多，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。該研究結(jié)果對之前報道的認(rèn)為此類易感突變導(dǎo)致蛋白功能缺失的研究結(jié)論提出了質(zhì)疑。
人類遺傳學(xué)研究，如全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究，為發(fā)現(xiàn)新的疾病易感基因，深入理解疾病發(fā)生規(guī)律提供了一種大規(guī)模的、無偏見性的、有充分人群基礎(chǔ)的研究角度。然而由于人群多樣性和遺傳信息的復(fù)雜性，GWAS研究往往只提示了特定遺傳突變和特定疾病發(fā)生之間的顯著相關(guān)性，而兩者之間是否存在直接的因果關(guān)系幾乎未知。因而，深入挖掘遺傳信息如何導(dǎo)致疾病發(fā)生的分子機(jī)制對深刻理解疾病發(fā)生的遺傳學(xué)基礎(chǔ)顯得尤為重要。
2014年，一項針對墨西哥和拉丁美洲人群的GWAS研究發(fā)現(xiàn)在SLC16A11基因編碼區(qū)的5個連鎖單核苷酸多態(tài)性（SNP）與2型糖尿病的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，其中4個SNP涉及SLC16A11蛋白的4個氨基酸位點突變(Williams,A.L., et al.Nature,2014)。SLC16A11屬于一元羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)通道蛋白，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，其轉(zhuǎn)運(yùn)底物和基本功能未知。
2017年，來自麻省理工和Broad研究所的Eric Lander研究組針對這個基因組區(qū)域2型糖尿病易感突變的功能進(jìn)行了深入研究(Rusu,V.,et al. Cell.2017)。他們的研究發(fā)現(xiàn)部分SLC16A11定位于細(xì)胞質(zhì)膜，運(yùn)輸?shù)孜餅楸?。而人群中發(fā)現(xiàn)的SLC16A11編碼區(qū)突變導(dǎo)致SLC16A11功能缺失，無法正常定位質(zhì)膜，影響丙酮酸運(yùn)輸，繼而導(dǎo)致肝臟脂滴積累增加，促使2型糖尿病的發(fā)生；研究同時提出通過提高SLC16A11表達(dá)水平或活性來治療2型糖尿病的潛在策略。但這項研究主要基于體外細(xì)胞過表達(dá)體系得到結(jié)論，缺乏體內(nèi)生理狀態(tài)下的直接證據(jù)。
為在生理狀態(tài)下進(jìn)一步研究SLC16A11編碼區(qū)突變的生理學(xué)功能，本項目研究人員制作了Slc16a11敲除小鼠；并發(fā)現(xiàn)相對于野生型小鼠，敲除小鼠在正常飲食和高脂飲食喂養(yǎng)條件下并沒有出現(xiàn)代謝表型上的差異，提示SLC16A11蛋白缺失并不會對代謝平衡造成顯著影響。
研究人員進(jìn)一步在Slc16a11敲除小鼠的基礎(chǔ)上，通過腺相關(guān)病毒在肝臟組織里特異回補(bǔ)蛋白表達(dá)的方式研究了突變體SLC16A11對代謝平衡的影響。研究發(fā)現(xiàn)回補(bǔ)表達(dá)突變體SLC16A11的小鼠，相比回補(bǔ)表達(dá)野生型SLC16A11或空載體的小鼠，在高脂喂養(yǎng)情況下表現(xiàn)出血液和肝臟甘油三酯的明顯增加，同時發(fā)生葡萄糖耐受性和胰島素敏感性的明顯下降，提示胰島素抵抗的產(chǎn)生。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)突變型SLC16A11能夠顯著提高肝臟細(xì)胞Lipin1表達(dá)，促進(jìn)肝臟甘油三酯合成，進(jìn)而影響2型糖尿病的發(fā)病過程。
該研究針對 SLC16A11編碼區(qū)2型糖尿病易感突變的作用機(jī)制提供了新的不同的闡釋，對前期研究人員提出的通過提高SLC16A11表達(dá)水平或活性來治療2型糖尿病的治療策略提出了質(zhì)疑。此類編碼區(qū)易感突變導(dǎo)致SLC16A11獲得何種額外功能，SLC16A11突變體如何促使Lipin1表達(dá)上調(diào)，其他分子機(jī)制是否參與介導(dǎo)肝臟甘油三酯過度積累等問題仍需進(jìn)一步深入研究。
該研究工作得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院陳雁和應(yīng)浩研究員、香港中文大學(xué)的呂愛蘭教授、東莞理工大學(xué)馬丹軍教授的幫助。同時得到了國家重點研發(fā)計劃、中科院干細(xì)胞先導(dǎo)、國家自然科學(xué)基金委等項目的共同資助以及上海營養(yǎng)與健康研究院公共技術(shù)平臺的支持。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究院丁秋蓉研究員為通訊作者，博士后趙永旭，博士研究生馮莊慧和研究助理張永賢為共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(18)32075-8
圖注：研究發(fā)現(xiàn)SLC16A11編碼區(qū)的2型糖尿病易感突變會產(chǎn)生功能獲得性突變蛋白，導(dǎo)致肝臟Lipin1蛋白表達(dá)上調(diào)，脂滴不正常積累增多，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。
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