5月6日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院合作，在Science Translational Medicine期刊在線發(fā)表題為“Targeting RBPMS selectively eliminates FOXO1-mediated stem cell signatures in mouse models of acute myeloid leukemia”的研究論文。該研究從RNA表觀調(diào)控和代謝異常重編程等層面，系統(tǒng)揭示了RNA結(jié)合蛋白RBPMS驅(qū)動(dòng)急性髓系白血?。?/span>AML）進(jìn)程的關(guān)鍵分子機(jī)制，并提出了靶向RBPMS-FOXO1信號(hào)軸的小分子抑制劑治療策略。
急性髓系白血病是惡性程度最高的白血病類型之一，以未分化髓系祖細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增為特征。臨床治療仍以化療為主，缺乏有效的靶向治療策略，導(dǎo)致患者五年生存率僅為30%，亟需深入揭示其發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新型治療策略。
為了鑒定AML中潛在的治療靶點(diǎn)，研究人員通過分析臨床數(shù)據(jù)庫及患者樣本，發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白RBPMS 在AML中顯著高表達(dá)，且其高表達(dá)與患者預(yù)后差密切相關(guān)。功能上，RBPMS能夠維持白血病干細(xì)胞的自我更新，促進(jìn)AML的進(jìn)程。而Rbpms敲除對(duì)正常造血干細(xì)胞自我更新、多系分化及長(zhǎng)期造血重建能力影響較小。這些結(jié)果表明，RBPMS是一個(gè)兼具有效性及安全性的理想治療靶點(diǎn)。
機(jī)制研究表明，RBPMS通過其RRM結(jié)構(gòu)域識(shí)別并結(jié)合FOXO1 mRNA上的特定基序，同時(shí)招募m?A閱讀蛋白IGF2BP3，以m?A依賴的方式增強(qiáng)FOXO1 mRNA的穩(wěn)定性和翻譯效率，進(jìn)而上調(diào)FOXO1蛋白水平。此外，RBPMS可促進(jìn)FOXO1對(duì)糖酵解關(guān)鍵基因ENO1和ALDOC2的轉(zhuǎn)錄激活，從而增強(qiáng)AML細(xì)胞的糖酵解水平。基于RBPMS RRM結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)特征，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并篩選出一種針對(duì)RBPMS的小分子抑制劑。研究人員使用AML病人原代細(xì)胞及AML病人來源的PDX模型，驗(yàn)證了RBPMS抑制劑具有對(duì)AML的治療效果，這對(duì)AML的臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義和轉(zhuǎn)化前景。
綜上，該研究揭示了RBPMS驅(qū)動(dòng)急性髓系白血病進(jìn)展的分子機(jī)制，建立了AML中RNA表觀調(diào)控與代謝重編程之間的調(diào)控關(guān)系，并為AML的精準(zhǔn)治療提供了潛在的新策略。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生劉平，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員張素林，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士畢業(yè)生陳冰怡、博士后常彬河、博士畢業(yè)生蔣奕倫及李西亞為該論文共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院孫曉建研究員為通訊作者。該工作得到了陳賽娟院士、陳竺院士的指導(dǎo)，以及中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員的大力支持。該研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的支持。
原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv8951
圖：RBPMS?調(diào)控急性髓系白血病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制與靶向策略
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