4月4日，中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究組在Oncogene期刊在線發(fā)表了標(biāo)題為“Deciphering functional intra-tumoral heterogeneity in BRAFV600E-driven mouse thyroid cancer reveals EMT trajectory and metabolic remodeling”的研究論文。該研究揭示了BRAFV600E突變的甲狀腺腫瘤細(xì)胞存在多個(gè)具有不同程度間質(zhì)轉(zhuǎn)化與穩(wěn)定性的細(xì)胞亞群，惡性細(xì)胞亞群沿上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）軌跡由中間狀態(tài)逐步向更具間質(zhì)與惡性的狀態(tài)推進(jìn)。
甲狀腺乳頭狀癌（Papillary thyroid cancer, PTC）是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。盡管PTC通常預(yù)后良好，但其轉(zhuǎn)移十分常見，其中微轉(zhuǎn)移更為普遍，發(fā)生率接近90%。PTC的轉(zhuǎn)移與其持續(xù)存在及復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。因此，深入理解腫瘤內(nèi)部的功能異質(zhì)性，將有助于改進(jìn)分子診斷策略，并推動(dòng)針對(duì)PTC患者的有效治療方法的研發(fā)。
研究團(tuán)隊(duì)利用由BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的成年發(fā)病型原位PTC小鼠模型以及單細(xì)胞RNA測(cè)序技術(shù)，探討了惡性甲狀腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性和細(xì)胞層級(jí)結(jié)構(gòu)，并鑒定出處于不同細(xì)胞狀態(tài)的多個(gè)細(xì)胞亞群，這些亞群具有不同程度的穩(wěn)定性和EMT特征，排列形成一條單一而非分叉的EMT演化軌跡。細(xì)胞沿該軌跡經(jīng)歷中間狀態(tài)并最終轉(zhuǎn)變?yōu)楦邜盒缘募?xì)胞狀態(tài)?；诹魇椒诌x技術(shù)和類器官培養(yǎng)體系，研究團(tuán)隊(duì)獲取了不同的惡性細(xì)胞亞群，并驗(yàn)證其功能異質(zhì)性和細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療可抑制PTC腫瘤發(fā)生，并減少最具惡性的細(xì)胞亞群。通過類器官培養(yǎng)，證明二甲雙胍能夠抑制EMT過程，提示其具有作為針對(duì)BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的PTC治療干預(yù)手段的潛力。
通過整合癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)以及人類患者的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)本研究所鑒定的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性特征以及功能性狀態(tài)具有臨床相關(guān)性，其中一個(gè)與EMT軌跡相關(guān)的基因模塊對(duì)攜帶BRAFV600E突變的人類PTC具有重要診斷價(jià)值。
最后，該研究還表明，p53缺失可能降低了BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生的閾值，并促進(jìn)細(xì)胞狀態(tài)向更具惡性的方向轉(zhuǎn)變，但并不影響異質(zhì)性或演化軌跡本身。在機(jī)制上，p53缺失可能通過增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)代謝可塑性，從而賦予BRAFV600E突變的甲狀腺細(xì)胞更強(qiáng)的惡性潛能，這一機(jī)制對(duì)轉(zhuǎn)移具有重要功能意義，揭示了主要致癌基因驅(qū)動(dòng)與次級(jí)遺傳損傷在塑造腫瘤代謝中的協(xié)同作用，提示線粒體氧化磷酸化可作為晚期疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
綜上，研究不僅解析了BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的PTC的腫瘤內(nèi)功能異質(zhì)性，也為開發(fā)靶向EMT或代謝途徑的治療策略提供了理論基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所于靖和沈思藝博士為該論文的共同第一作者，應(yīng)浩研究員、沈思藝博士以及上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院張凌副主任醫(yī)師為該論文的共同通訊作者。該研究得到了上海市東方英才計(jì)劃（領(lǐng)軍）、上海市超級(jí)博士后激勵(lì)計(jì)劃、以及上海市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。研究使用的人體組學(xué)數(shù)據(jù)均來(lái)自公開發(fā)表的數(shù)據(jù)集。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03742-8
圖：BRAFV600E突變驅(qū)動(dòng)的小鼠PTC中各亞群的不同細(xì)胞狀態(tài)和轉(zhuǎn)變軌跡
推送單元：應(yīng)浩研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
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