11月11日，江南大學(xué)食品學(xué)院/食品科學(xué)與資源挖掘全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的李言/王立研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究團(tuán)隊(duì)，在運(yùn)動(dòng)代謝領(lǐng)域取得重要突破，該成果揭示了乳酸驅(qū)動(dòng)mTOR蛋白乳酸化修飾以激活自噬的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的乳酸，能夠作為一種關(guān)鍵的信號(hào)分子，通過一種名為“乳酸化修飾”的機(jī)制，直接對(duì)細(xì)胞內(nèi)的mTOR蛋白進(jìn)行修飾，從而啟動(dòng)骨骼肌的自噬過程，這對(duì)肌肉適應(yīng)運(yùn)動(dòng)和維持代謝健康至關(guān)重要。研究成果“Lactylation of mTOR enhances autophagy in skeletal muscle during exercise”發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Cell?Chemical Biology。
運(yùn)動(dòng)有益健康，但其深層次的分子機(jī)制仍有待揭示。“自噬”是細(xì)胞內(nèi)部“大掃除”的過程，能清除受損組分，對(duì)肌肉功能至關(guān)重要。運(yùn)動(dòng)時(shí)，肌肉中乳酸水平會(huì)迅速升高，傳統(tǒng)上被視為代謝廢物的乳酸，人們對(duì)其生理功能并不完全清楚。研究團(tuán)隊(duì)通過緊密合作，在乳酸上升與自噬激活之間建立了直接聯(lián)系，為理解運(yùn)動(dòng)的益處奠定了新的分子基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，在一次急性運(yùn)動(dòng)后，小鼠骨骼肌中的乳酸水平迅速上升，且時(shí)間上早于自噬的激活。研究人員通過構(gòu)建肌細(xì)胞特異性乳酸脫氫酶A敲除小鼠，證實(shí)了乳酸是維持骨骼肌正常自噬功能和運(yùn)動(dòng)能力所必需的物質(zhì)，缺乏乳酸的小鼠表現(xiàn)出自噬受損、運(yùn)動(dòng)能力下降、肌肉萎縮和胰島素敏感性降低等一系列問題。
為進(jìn)一步揭開上述現(xiàn)象背后的分子機(jī)制面紗，研究團(tuán)隊(duì)將目光投向了自噬的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子—mTORC1。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，乳酸并非通過傳統(tǒng)信號(hào)通路，而是直接對(duì)mTOR蛋白本身進(jìn)行了一種新型的翻譯后修飾—乳酸化修飾。通過質(zhì)譜分析等技術(shù)，團(tuán)隊(duì)精準(zhǔn)定位了mTOR蛋白上一個(gè)高度保守的乳酸化修飾位點(diǎn)：第921位賴氨酸（K921）。為驗(yàn)證該位點(diǎn)的功能，研究人員構(gòu)建了該位點(diǎn)突變（K921R）的小鼠模型。令人驚訝的是，當(dāng)mTOR的K921位點(diǎn)無法被乳酸化時(shí)，運(yùn)動(dòng)無法有效抑制mTORC1的活性，導(dǎo)致自噬誘導(dǎo)受阻，小鼠同樣表現(xiàn)出與乳酸缺陷小鼠類似的肌肉功能障礙。這證明mTOR K921的乳酸化是連接乳酸信號(hào)與自噬激活的關(guān)鍵分子開關(guān)。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，該乳酸化修飾通過促進(jìn)負(fù)調(diào)控蛋白TSC1和節(jié)律蛋白PER2募集至mTORC1，從而抑制其活性。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，該修飾對(duì)于運(yùn)動(dòng)同時(shí)激活的AMPK有效抑制mTORC1也是必需的。
通過該項(xiàng)研究，研究團(tuán)隊(duì)提出以下工作假說（見下圖）：運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致骨骼肌乳酸迅速升高；升高的乳酸直接乳酸化修飾mTOR蛋白的K921位點(diǎn)；此修飾協(xié)同AMPK的激活，共同抑制mTORC1活性；mTORC1的抑制進(jìn)而解除其對(duì)自噬啟動(dòng)的剎車作用，最終激活自噬，清理受損細(xì)胞器，維持肌肉健康。
圖：乳酸通過mTOR K921乳酸化修飾調(diào)控骨骼肌自噬的生理機(jī)制
這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了mTOR蛋白的乳酸化修飾并闡明了其生理功能，拓展了人們對(duì)乳酸功能和運(yùn)動(dòng)益處的認(rèn)知，更重要的是，它還揭示了“運(yùn)動(dòng)-乳酸-mTOR乳酸化-自噬”這一全新的信號(hào)軸，為將來開發(fā)通過模擬這一機(jī)制來改善肌肉健康和治療代謝性疾病的新策略奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。
江南大學(xué)食品科學(xué)與資源國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李言研究員、王立教授，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所應(yīng)浩研究員為論文的共同通訊作者。研究獲得了中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部、國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市等項(xiàng)目的資助。
文章鏈接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41223856/
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