中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所聯(lián)合天津科技大學(xué)、西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院和四川省古藺郎酒廠有限公司，首次發(fā)現(xiàn)小分子化合物乳酸乙酯（蒸餾酒中含量較高的非乙醇物質(zhì)）通過抑制酒精誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)合成，進(jìn)而改善酒精相關(guān)性肝病（Alcohol-associated Liver Disease，ALD)發(fā)生發(fā)展的作用與機(jī)制，為探索臨床酒精相關(guān)性肝病的防治提供了新思路。相關(guān)研究成果于2024年12月11日在國際學(xué)術(shù)期刊Advanced Science在線發(fā)表。
過量飲酒導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)合成異常激活，加速酒精相關(guān)性肝病的進(jìn)展。目前酒精相關(guān)性肝病的臨床治療手段十分有限，尚無美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的有效治療藥物。酒精相關(guān)性肝病的嚴(yán)重程度在很大程度上取決于酒精攝入量。相較于葡萄酒、啤酒以及其他多種酒精飲料，蒸餾酒由于其含有更高的酒精濃度，往往會(huì)導(dǎo)致飲酒者酒精的攝入量相應(yīng)增多，從而增加酒精相關(guān)性肝病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。
酒精飲料是由水、乙醇以及非乙醇物質(zhì)組成的復(fù)雜混合物。蒸餾酒由于生產(chǎn)過程中特殊的原料種類、發(fā)酵工藝與陳釀過程產(chǎn)生了豐富的非乙醇物質(zhì)，如：酯類、酸類、高級(jí)醇類和醛類物質(zhì)。這些非乙醇物質(zhì)決定了酒精飲料獨(dú)特的品質(zhì)、口感、風(fēng)味和典型性。但是，酒精飲料中的非乙醇物質(zhì)對(duì)酒精相關(guān)性肝病發(fā)病的影響知之甚少。
研究人員首先對(duì)世界五種典型蒸餾酒，包括威士忌、白蘭地、白酒、朗姆酒和伏特加，進(jìn)行氣相與液相色譜分析，在發(fā)現(xiàn)的40種非乙醇物質(zhì)中，將其中13種含量較高的化合物定義為蒸餾酒的代表性非乙醇物質(zhì)。隨后利用與人類酒精相關(guān)性肝病病理特征相似的慢性酒精喂養(yǎng)加急性酒精灌胃的小鼠模型（Gao-Binge Model），分別將這13種蒸餾酒的代表性非乙醇物質(zhì)添加至含有酒精的飼料中，探究其對(duì)酒精相關(guān)性肝病的影響。有意思的是，在這些化合物中，乳酸乙酯展現(xiàn)出了顯著緩解酒精誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥和慢加急性酒精性肝損傷的效果，并且乳酸乙酯對(duì)小鼠酒精相關(guān)性肝病的改善作用具有劑量依賴效應(yīng)。
為進(jìn)一步探究乳酸乙酯在改善酒精相關(guān)性肝病中的作用機(jī)制，研究人員通過RNA-seq、蛋白免疫印記及肝臟病理染色鑒定等方法，發(fā)現(xiàn)乳酸乙酯通過激活去乙?；?/span>SIRT1促進(jìn)肝細(xì)胞中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）的表達(dá)和分泌，而SIRT1抑制劑處理阻斷了乳酸乙酯對(duì)FGF21的誘導(dǎo)作用。此外，研究人員利用FGF21肝細(xì)胞特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)FGF21肝細(xì)胞特異性敲除阻斷了乳酸乙酯對(duì)酒精誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂質(zhì)合成、脂質(zhì)沉積、炎癥以及肝損傷的抑制作用。該研究揭示了乳酸乙酯通過SIRT1促進(jìn)FGF21的表達(dá)和分泌，抑制酒精誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)合成，進(jìn)而改善酒精相關(guān)性肝病的分子機(jī)制。
此外，作為一種食源性小分子化合物，乳酸乙酯廣泛存在于發(fā)酵食品中，如食醋、面包和香腸等，同時(shí)可作為香料物質(zhì)添加在食品中。本研究揭示，食源性小分子化合物乳酸乙酯及對(duì)其經(jīng)過修飾或結(jié)構(gòu)改造的衍生物，可能為臨床酒精相關(guān)性肝病的防治提供新策略。
中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李于研究員、崔奧媛副研究員，天津科技大學(xué)張翠英教授，西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院萬沁教授，四川省古藺郎酒廠有限公司張亞東高級(jí)工程師為本論文通訊作者。李于和張翠英研究組聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生蔣洋，中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生魏雙為本論文共同第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市市級(jí)重大專項(xiàng)、代謝性血管疾病四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題、中國酒業(yè)協(xié)會(huì)課題、四川省古藺郎酒廠有限公司等項(xiàng)目的資助，同時(shí)得到中國科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所營(yíng)養(yǎng)工程實(shí)驗(yàn)室營(yíng)養(yǎng)功能食品部與所級(jí)公共技術(shù)中心的支持。
研究論文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516
圖：乳酸乙酯通過激活FGF21改善慢加急性酒精性肝損傷與酒精相關(guān)性肝病
乳酸乙酯通過激活肝臟FGF21的合成和分泌，從而改善酒精誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥以及慢加急性酒精性肝損傷。基于食源性小分子化合物乳酸乙酯的藥物開發(fā)可能為靶向脂質(zhì)合成防治酒精相關(guān)性肝病提供新策略。
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