11月26日，國際學(xué)術(shù)期刊 Nature Aging在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組的合作研究成果，題目為”Age-related decline in CD8+?tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity”。肖意傳團隊長期致力于免疫衰老與腫瘤免疫的調(diào)控機制探究，此研究發(fā)現(xiàn)衰老會導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中組織駐留CD8+?T細(xì)胞（Tissue Resident Memory, TRM）浸潤明顯減少，而這類細(xì)胞亞群被認(rèn)為是一類具有高度抗腫瘤效應(yīng)的CD8+?T細(xì)胞，這可能是衰老導(dǎo)致CD8+?T細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵機制。
人口老齡化已成為全球普遍現(xiàn)象，衰老相關(guān)疾病的防治已成為亟待解決的關(guān)鍵社會問題。伴隨著衰老過程，人類患癌癥的風(fēng)險顯著上升，據(jù)統(tǒng)計約有2/3的新發(fā)腫瘤患者的年齡大于65歲，衰老已成為腫瘤高發(fā)的關(guān)鍵因素。目前普遍接受的觀點是個體衰老進程會導(dǎo)致DNA損傷和原癌基因的激活，進而會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌前病變。除此以外，越來越多的報道指出，免疫衰老是衰老個體共有的生理現(xiàn)象，它是伴隨著年齡增長出現(xiàn)的免疫系統(tǒng)的退行性改變，是導(dǎo)致個體“免疫力”下降，進而誘發(fā)包括腫瘤等在內(nèi)的疾病的關(guān)鍵原因。其中，T細(xì)胞是機體重要的免疫細(xì)胞之一，尤其是CD8+?T細(xì)胞作為抗腫瘤免疫的一線細(xì)胞，識別抗原后能直接對腫瘤細(xì)胞進行殺傷，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。但是，衰老是如何影響CD8+?T細(xì)胞的功能及其介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的，機制尚不明確。
首先，為了研究衰老個體來源CD8+?T細(xì)胞的內(nèi)在調(diào)控機制，研究人員分別分選了年輕和衰老個體來源的CD8+T細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到Rag1-/-小鼠體內(nèi)并誘導(dǎo)皮下腫瘤，對腫瘤浸潤的CD8+T細(xì)胞進行單細(xì)胞測序分析發(fā)現(xiàn)，衰老組的TRM細(xì)胞浸潤明顯減少，于是研究人員猜測衰老個體來源的CD8+ T細(xì)胞其向TRM細(xì)胞分化的能力受到抑制，并通過體外分化實驗驗證了這一猜想。
為了進一步探究衰老導(dǎo)致TRM分化受到抑制的分子機制，通過多因素基因篩選發(fā)現(xiàn)，在老年個體來源CD8+?T細(xì)胞中，E3泛素連接酶BFAR的高表達(dá)會抑制TRM細(xì)胞的產(chǎn)生；在機制方面，E3泛素連接酶BFAR可通過直接介導(dǎo)去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，進而促進USP39對JAK2的去泛素化，從而抑制了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的JAK-STAT信號通路的激活，最終導(dǎo)致TRM的分化的降低及其介導(dǎo)的機體抗腫瘤免疫反應(yīng)的缺陷。特異性在CD8+?T細(xì)胞中敲除BFAR基因則顯著促進了其在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，進而增強了其抗腫瘤的免疫功能。
鑒于BFAR的這一功能，研究人員利用高通量藥物篩選平臺結(jié)合體外細(xì)胞功能實驗分析，篩選獲得了特異性靶向BFAR的小分子抑制劑iBFAR2，通過體外和體內(nèi)實驗都證明該小分子抑制劑可以模擬BFAR敲除的表型，即可顯著促進CD8+?T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中向TRM的分化，由此增強了CD8+?T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能，因此其可有效恢復(fù)老年個體來源的CD8+?T細(xì)胞的抗腫瘤免疫功能。
靶向PD-1/PD-L1免疫檢查點阻斷介導(dǎo)的免疫治療，已成為晚期腫瘤治療的新趨勢，但是其受益腫瘤患者有限，有相當(dāng)一部分晚期患者對此種療法并不敏感。已有研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞衰老和PD-1/PD-L1抗體介導(dǎo)的腫瘤免疫治療效果不佳有關(guān)。研究團隊的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，利用篩選獲得的BFAR小分子抑制劑iBFAR2可明顯增加PD-1抗體介導(dǎo)的免疫治療敏感性，且降低了利用高劑量PD-1抗體引起的系統(tǒng)性炎癥的副作用。此外，iBFAR2還能有效抑制PD-1抗體不響應(yīng)腫瘤的生長。因此，靶向BFAR不僅可以促進老年個體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，還可增敏PD-1抗體的腫瘤免疫治療效果，并為臨床PD-1抗體不響應(yīng)患者的腫瘤免疫治療提供新的策略。
綜上所述，本研究揭示了衰老影響機體CD8+?T細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用和分子機理，對衰老個體和PD-1抗體治療不響應(yīng)患者的腫瘤免疫防御能力缺陷的機制探究，進行了重要的補充。BFAR作為衰老調(diào)控的關(guān)鍵靶點，提示其對于臨床老年患者腫瘤免疫治療具有重要意義。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所副研究員裴思雨，博士生鄧修瑜，中國科學(xué)院上海藥物研究所楊瑞瑞，上海市胸科醫(yī)院副研究員王慧和河北大學(xué)附屬醫(yī)院研究員史建紅為該論文的第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員，中國科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員，上海市胸科醫(yī)院羅清泉主任醫(yī)師和河北工程大學(xué)倪志宇教授為論文的共同通訊作者。該工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)中心分析測試技術(shù)平臺和實驗動物技術(shù)平臺的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43587-024-00746-5
衰老抑制CD8+?T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫模式圖
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