2021年10月1日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊CELL DEATH & DISEASE在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組合作發(fā)表的題為“Chidamide triggers BTG1-mediated autophagy and reverses the chemotherapy resistance in the relapsed/refractory B-cell lymphoma”的最新研究成果。該研究證實(shí)了新型組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑西達(dá)本胺在利妥昔單抗/化療耐藥B細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞株（RRCLs）來源的細(xì)胞/小鼠模型中的治療效果，這將有助于HDAC抑制劑在復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床應(yīng)用。
非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin Lymphoma，NHL）是一種高發(fā)病率和高致死率的癌癥，B細(xì)胞淋巴瘤（B Cell Lymphoma，BL）的發(fā)病率占NHL的80%左右，而彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse Large B Cell Lymphoma， DLBCL）又是最常見的BL類型，其發(fā)生率占到NHL的30-35%左右。DLBCL作為最常見的成人淋巴瘤亞型，是一種在臨床、病理、分子以及生物學(xué)水平上不盡相同的異質(zhì)性腫瘤。6-8周期R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)為治療DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)方案。無論老年患者還是年輕患者，5年生存率均可達(dá)到70%，多數(shù)患者可長(zhǎng)期無病生存。但仍有部分患者初治反應(yīng)差，或短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)，預(yù)后很差。因此，迫切需要新的藥物來改善這部分患者挽救性治療的效果。
我們的研究發(fā)現(xiàn)西達(dá)本胺可以抑制利妥昔單抗/化療耐藥細(xì)胞株增殖并且誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期。西達(dá)本胺還可以抑制來自利妥昔單抗/化療復(fù)發(fā)難治患者的原代B淋巴瘤細(xì)胞的增殖。耐藥細(xì)胞株缺乏促凋亡蛋白，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)西達(dá)本胺通過激活自噬觸發(fā)細(xì)胞死亡?；赗NA-seq和染色質(zhì)免疫沉淀（ChIP）分析，我們確定BTG1和FOXO1為西達(dá)本胺靶基因，分別調(diào)控自噬和細(xì)胞周期。此外，西達(dá)本胺能夠增加耐藥細(xì)胞株對(duì)化療藥物順鉑的敏感性，西達(dá)本胺聯(lián)合化療藥物順鉑顯著降低了耐藥細(xì)胞移植裸鼠淋巴瘤模型的腫瘤增殖。上述研究結(jié)果為進(jìn)一步探索西達(dá)本胺在利妥昔單抗/化療治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/難治性的B細(xì)胞淋巴瘤患者的治療提供了理論基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員王蘭和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師郭偉劍為該論文的共同通訊作者；瑞金醫(yī)院血液學(xué)科/血液內(nèi)科副主任醫(yī)師薛愷，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康所博士研究生吳記傳、李西亞，瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科博士研究生李冉為論文的共同第一作者。該工作得到了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張群嶺主任醫(yī)師和羅斯威爾帕克癌癥研究所顧雋老師等的支持以及國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，上海市“科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃”優(yōu)秀學(xué)術(shù)/技術(shù)帶頭人計(jì)劃(青年)的資助。
圖. 西達(dá)本胺通過BTG1介導(dǎo)的自噬逆轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)/難治B細(xì)胞淋巴瘤化療耐藥的分子機(jī)制圖
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