5月10日，美國胃腸病學(xué)會(huì)（American Gastroenterological Association）出版的國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞與分子胃腸肝病學(xué)雜志》（Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology）在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李于研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范建高研究組的最新合作研究成果“Sodium butyrate supplementation inhibits hepatic steatosis by stimulating liver kinase B1 and insulin-induced gene”，該研究證實(shí)腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸鈉改善肝臟脂肪變性的重要作用，并揭示其通過活化肝臟激酶B1（LKB1）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錨定蛋白Insig，最終抑制脂質(zhì)合成的新機(jī)制。為探索“腸-肝軸”對(duì)話的調(diào)控機(jī)制及臨床非酒精性脂肪性肝病的治療提供了新的思路和策略。
肝臟脂肪變是非酒精性脂肪性肝病的特征性病理改變，以脂質(zhì)合成過度激活為代表的脂質(zhì)代謝紊亂是肝臟發(fā)生脂肪變的重要病理生理機(jī)制。丁酸是由腸道菌群產(chǎn)生的一種短鏈脂肪酸，現(xiàn)有研究表明丁酸具有重要的代謝調(diào)控功能，可通過刺激胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）等腸道激素的產(chǎn)生發(fā)揮系統(tǒng)性作用，參與體內(nèi)糖脂代謝的調(diào)控。但丁酸是否以肝臟為靶器官直接參與肝細(xì)胞代謝調(diào)控及其調(diào)控機(jī)制仍有待闡明。
李于研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院范建高研究組聯(lián)合培養(yǎng)的博士研究生趙澤華、碩士研究生王子璇等人構(gòu)建了高脂飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病小鼠模型，給予外源性丁酸鈉灌胃干預(yù)8周，肝臟脂肪變及肝損傷指標(biāo)顯著改善。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，丁酸鈉可直接作用于肝細(xì)胞，增強(qiáng)LKB1磷酸化水平并提高細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例，促進(jìn)AMPK的激活。同時(shí)，丁酸鈉可增強(qiáng)AMPK與Insig的相互作用，提高Insig的蛋白水平，從而抑制SREBP-1c的剪切活化，下調(diào)肝細(xì)胞脂質(zhì)從頭合成水平，緩解肝細(xì)胞脂肪變。這些結(jié)果揭示了腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸參與肝臟脂質(zhì)代謝調(diào)控的分子機(jī)制，為治療相關(guān)代謝性疾病提供了新的思路和策略。
李于研究員長期從事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。研究組近期研究發(fā)現(xiàn)，Insig是AMPK新的靶蛋白，在介導(dǎo)二甲雙胍-AMPK信號(hào)通路抑制肝臟脂質(zhì)從頭合成過程中起重要作用（Han Y & Hu Z, et al, Nat Commun, 2019）；此外，發(fā)現(xiàn)AMPK能通過磷酸化SREBP，抑制肝臟脂質(zhì)合成（Li Y, et al, Cell Metab, 2011）。這些研究成果揭示了肝臟脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控的分子網(wǎng)絡(luò)，為闡明肝臟代謝調(diào)控機(jī)制及尋找非酒精性脂肪性肝病新的治療靶點(diǎn)提供了新思路。
該研究得到中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高大明研究員與季紅斌研究員、中國科學(xué)院上海藥物研究所李佳研究員與李靜雅研究員的支持和幫助。該課題得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院、五糧液濃香型白酒固態(tài)發(fā)酵重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市科委等科研基金的支持。
研究論文鏈接：https://www.cmghjournal.org/article/S2352-345X(21)00095-3/fulltext
腸道菌群代謝產(chǎn)物丁酸調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝改善小鼠肝臟脂質(zhì)變的作用機(jī)制示意圖
腸道菌群產(chǎn)生的丁酸通過門脈進(jìn)入肝臟，激活LKB1-AMPK-Insig通路，抑制SREBP-1c的轉(zhuǎn)錄活性，從而下調(diào)脂質(zhì)合成基因的表達(dá)，降低肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積水平，改善脂肪肝。靶向LKB1及Insig激動(dòng)劑可為非酒精性脂肪性肝病的治療提供新的思路和策略。
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