2019年10月21日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所郎靖瑜研究組在國際學(xué)術(shù)期刊EBioMedicine在線發(fā)表了研究論文“MYC predetermines the sensitivity of gastrointestinal cancer to antifolate drugs through regulating TYMS transcription”。該研究揭示了癌基因MYC對(duì)胸苷酸合成酶（Thymidylate synthase, TYMS）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，為化療藥物胸苷酸合成酶抑制劑的臨床精準(zhǔn)化應(yīng)用提供了新線索。
胸苷酸合成酶是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物研發(fā)最重要的藥靶之一。作為體內(nèi)唯一負(fù)責(zé)從頭合成胸腺嘧啶脫氧核苷一磷酸（Thymine deoxynucleoside monophosphate, dTMP）的限速酶，胸苷酸合成酶以亞甲基四氫葉酸為底物將尿嘧啶脫氧核苷一磷酸（Uracil deoxynucleoside monophosphate, dUMP）甲基化為dTMP，亞甲基四氫葉酸則轉(zhuǎn)化為二氫葉酸，而dTMP可進(jìn)一步磷酸化為DNA合成和修復(fù)重要原料之一的胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸（Thymine deoxynucleoside triphosphate, dTTP）。根據(jù)競爭性結(jié)合底物不同，TYMS抑制劑可分為嘧啶類似物和葉酸類似物兩大類。以5-氟尿嘧啶（5FU）為代表的嘧啶類似物主要通過競爭性結(jié)合dUMP從而抑制胸苷酸合成酶活性，而以雷替曲塞（Raltitrexed, RTX）、氨甲蝶呤（Methotrexate, MTX）、和培美曲塞（Pemetrexed, PTX）為代表的葉酸類似物主要通過競爭性結(jié)合四氫葉酸從而抑制胸苷酸合成酶活性。從上個(gè)世紀(jì)五六十年代開始，TYMS抑制劑就廣泛應(yīng)用于白血病、胃腸道腫瘤和非小細(xì)胞性肺癌等疾病治療但其臨床治療效果卻不盡如人意。以胃癌和結(jié)腸癌為例，全世界每年新發(fā)病例近280萬，但其中僅10-20%患者對(duì)5FU為主的化療方案具有良好的響應(yīng)率。
以博士研究生劉婷婷、韓玉民和俞春紅為主的研究團(tuán)隊(duì)通過CRISPR/-Cas9全基因組敲除方法篩選并鑒定出了調(diào)控胃腸道腫瘤細(xì)胞對(duì)TYMS抑制劑藥物敏感性的關(guān)鍵分子癌基因MYC，同時(shí)分析TCGA數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)MYC在胃癌和結(jié)腸癌患者中分別存在13.2%和6.4%基因擴(kuò)增比例。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，MYC主要通過結(jié)合TYMS基因啟動(dòng)子從而調(diào)控其轉(zhuǎn)錄活性。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)Cohesin復(fù)合物調(diào)控因子NIPBL在胃癌和結(jié)腸癌患者中分別存在10.2%和6.4%基因突變，并且主要以移碼突變等失活形式為主。此外，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，NIPBL失活通過降低MYC轉(zhuǎn)錄活性從而抑制TYMS基因表達(dá)，使得胃腸道腫瘤對(duì)TYMS抑制劑藥物敏感性喪失。最后，通過分析TCGA胃腸道腫瘤患者用藥數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MYC和TYMS高表達(dá)腫瘤患者對(duì)TYMS抑制劑具有更好的臨床響應(yīng)率，為TYMS抑制劑臨床精準(zhǔn)化應(yīng)用提供了新線索。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所郎靖瑜研究員為論文的通訊作者，課題組的博士研究生劉婷婷、韓玉民和俞春紅為論文的共同第一作者。本研究獲得了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委和中國科學(xué)院的項(xiàng)目資助以及中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)的支持。
圖1. MYC高表達(dá)胃腸道腫瘤對(duì)胸苷酸合成酶抑制劑具有較好的響應(yīng)率。
(A)全基因組敲除篩選結(jié)果表明一碳循環(huán)代謝通路成員對(duì)維持胃腸道腫瘤細(xì)胞存活具有關(guān)鍵作用；(B)一碳循環(huán)代謝通路模式圖，藍(lán)色為篩選結(jié)果陽性基因；(C-D) TCGA胃癌患者臨床用藥數(shù)據(jù)顯示MYC和TYMS mRNA高表達(dá)腫瘤患者對(duì)TYMS抑制劑具有更顯著的臨床響應(yīng)率；(E) TYMS抑制劑臨床精準(zhǔn)化用藥模式假想圖。
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