6月5日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所翟琦巍研究組題為“AAV induces hepatic necroptosis and carcinoma in diabetic and obese mice dependent on Pebp1 pathway”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)腺相關(guān)病毒(Adeno-associated virus, AAV)能夠?qū)е路逝值奶悄虿⌒∈蟪霈F(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，口服潑尼松龍(Prednisone)或靶向Pebp1信號(hào)通路可以有效緩解AAV導(dǎo)致肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷及肝臟程序性壞死。該研究工作對(duì)于預(yù)防肥胖的糖尿病人的肝癌發(fā)生以及對(duì)于評(píng)估AAV基因治療的安全性都有非常重要的指導(dǎo)意義。
肥胖和糖尿病是非常常見(jiàn)的代謝性疾病，并且都存在肝癌高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，原因不明。有文獻(xiàn)報(bào)道，腺相關(guān)病毒在人群中感染率高達(dá)30-80%，并且被廣泛應(yīng)用于基因治療，但是其安全性問(wèn)題存在一定的爭(zhēng)議。
為了探究AAV感染是否會(huì)導(dǎo)致肥胖或糖尿病小鼠肝損傷并進(jìn)而誘發(fā)肝癌，研究人員首先對(duì)遺傳性肥胖的糖尿病小鼠模型(db/db小鼠)尾靜脈注射了AAV，發(fā)現(xiàn)AAV的注射可導(dǎo)致db/db小鼠肝損傷、肝臟程序性壞死及肝癌發(fā)生。通過(guò)構(gòu)建鏈脲霉素誘導(dǎo)的正常體重高血糖小鼠，高脂飲食誘導(dǎo)的正常血糖肥胖小鼠及高血糖肥胖小鼠，進(jìn)一步驗(yàn)證了AAV注射僅會(huì)導(dǎo)致肥胖的高血糖小鼠的肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生，但在正常體重的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠中沒(méi)有相應(yīng)的作用。為了尋找可能的預(yù)防或治療方案，篩選研究發(fā)現(xiàn)喂食潑尼松龍能夠有效緩解AAV注射導(dǎo)致的肥胖的糖尿病小鼠的肝損傷和肝臟程序性壞死。
通過(guò)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)在肥胖的糖尿病小鼠肝臟中高表達(dá)的基因Pebp1介導(dǎo)了AAV注射導(dǎo)致的糖尿病和肥胖小鼠肝損傷及肝臟程序性壞死，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)其下游的Tbk1也介導(dǎo)了該過(guò)程。在細(xì)胞水平的深入研究也表明抑制Pebp1-Tbk1信號(hào)通路能夠緩解炎癥和程序性壞死。
綜上所述，該研究表明AAV感染能夠?qū)е路逝值奶悄虿⌒∈蟪霈F(xiàn)肝損傷、肝臟程序性壞死和肝癌，而潑尼松龍治療或靶向Pebp1信號(hào)通路都能緩解炎癥和程序性壞死。這些研究結(jié)果提示AAV感染是肥胖的糖尿病人肝癌發(fā)生的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，肥胖的糖尿病人如果能進(jìn)行AAV感染檢測(cè)并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)，將有望大大降低這些人群的肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)該研究也提示，肥胖的糖尿病人如果進(jìn)行AAV基因治療，必須采取適當(dāng)?shù)呐涮字委煷胧┮员苊獠∪顺霈F(xiàn)比較嚴(yán)重的肝功能損傷、壞死甚至肝癌。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所助理研究員程雅蘭博士、博士生張振通為該論文共同第一作者，翟琦巍研究員為該論文通訊作者。該研究工作得到了科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目、上海領(lǐng)軍人才項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金和上海市超級(jí)博士后激勵(lì)計(jì)劃等資助，以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
論文鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202217230
圖：重組腺相關(guān)病毒(rAAV)注射導(dǎo)致肥胖的高血糖小鼠肝臟程序性壞死和肝癌發(fā)生。腺相關(guān)病毒注射后，肥胖的高血糖小鼠出現(xiàn)肝臟程序性壞死和肝癌，但正常小鼠、體重正常的高血糖小鼠或正常血糖的肥胖小鼠沒(méi)有相應(yīng)的現(xiàn)象。潑尼松龍(Prednisone)治療或抑制Pebp1-Tbk1信號(hào)通路可有效抑制腺相關(guān)病毒的作用。
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