2023年5月4日，國際學術期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究組題為“SCUBE2 mediates bone metastasis of luminal breast cancer by modulating immune-suppressive osteoblastic niches”的最新研究成果，闡明了分泌蛋白SCUBE2在乳腺癌骨轉移過程中的作用、機理及臨床應用價值。
乳腺癌位列女性新發(fā)癌癥之首，發(fā)生遠端轉移是造成乳腺癌高死亡率的主要原因。乳腺癌的轉移器官有骨、肝、腦、肺等，其中骨是最常見的轉移位點。臨床發(fā)現(xiàn)乳腺癌轉移有明顯的器官傾向性，骨轉移主要發(fā)生在雌激素受體（ER）陽性的管腔型乳腺癌（LBC）中。與其他亞型相比，LBC整體預后較好，向內臟器官的轉移風險較低，卻極易發(fā)生骨轉移，導致這種傾向性的機制并不清晰。目前大多數(shù)乳腺癌骨轉移研究基于三陰型乳腺癌模型展開，關注的是由破骨細胞介導的晚期溶骨性骨轉移，但相應的藥物并未取得較好的臨床療效。報導的骨轉移促進因子，如CXCR4，MMP1，IL6等，也在三陰乳腺癌中表達上調，無法解釋LBC的骨轉移傾向性。
胡國宏研究組發(fā)現(xiàn)腫瘤分泌的SCUBE2是介導LBC骨轉移傾向性的重要因子，可作為乳腺癌骨轉移風險的血清學標記和骨轉移治療的新靶點。首先基于大規(guī)模公開臨床數(shù)據(jù)分析，篩選得到在LBC中特異性表達上調的分泌蛋白SCUBE2，并在多種小鼠模型中驗證了SCUBE2對骨轉移的促進功能。機制研究表明SCUBE2受到LBC細胞中特異性激活的ER信號調控，并通過促進腫瘤細胞釋放SHH，激活成骨前體細胞中Hedgehog信號，從而誘導成骨分化。成骨細胞大量釋放COL1，通過COL1-LAIR1-SHP1軸抑制NK細胞的激活，從而解除NK細胞對癌細胞的免疫監(jiān)視。使用FDA批準的Hedgehog信號抑制劑Sonidegib可以顯著抑制乳腺癌骨轉移的發(fā)生。此外，研究組開發(fā)了一株SCUBE2中和抗體，該抗體可顯著阻斷SCUBE2的功能，在多個乳腺癌骨轉移模型中均表現(xiàn)出良好的骨轉移治療效果。
綜上，這項研究闡明了SCUBE2調控乳腺癌骨轉移的新機制，并支持了其在臨床診斷中的意義以及靶向SCUBE2的骨轉移治療策略。而SCUBE2在LBC中的特異表達以及其功能對成骨細胞的依賴性，解釋了LBC的骨轉移傾向性。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后吳秋瑤為該論文的第一作者。中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所胡國宏研究員和山東大學齊魯醫(yī)院楊其峰教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了復旦大學腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員的合作支持。研究項目得到了科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和上海市科委的資助，以及上海營養(yǎng)與健康研究所所級中心公共技術平臺的支持。
SCUBE2調控免疫抑制性成骨細胞及乳腺癌骨轉移的功能機制圖
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