2022年
10月
6日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究團隊在學術(shù)期刊
Oncogene正式發(fā)表了題為
“Targeting epiregulin in the treatment-damaged tumor microenvironment restrains therapeutic resistance”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)了微環(huán)境中一種全新的衰老相關(guān)分泌因子在組織微環(huán)境中的產(chǎn)生基礎(chǔ)以及其對腫瘤惡性進展的作用機制。
細胞衰老是一種獨特的細胞狀態(tài)，具有多種明確且穩(wěn)定的細胞特征。其中，衰老相關(guān)分泌表型 (Senescence-associated secretory phenotype, SASP)，使其在微環(huán)境中可對其他細胞發(fā)揮復(fù)雜的信號傳遞功能。在老年人群中，包括慢性炎癥形成過程以及腫瘤微環(huán)境的局部空間內(nèi)，SASP這一分泌表型對多種疾病的進展均造成不可忽視的病理作用。因而，研究SASP相關(guān)因子以及其在腫瘤等疾病的組織微環(huán)境中發(fā)揮功能的分子機制和干預(yù)途徑，對老年疾病的臨床治療具有深遠的指導(dǎo)意義。
該研究通過對人類原代基質(zhì)細胞進行基于結(jié)合當前臨床化療脅迫壓力的體外藥物模擬處理，確認了epiregulin (EREG)在DNA損傷類型的衰老誘導(dǎo)條件下顯著表達上調(diào)，而過往尚未有報道該因子與微環(huán)境中衰老細胞之間存在關(guān)聯(lián)。同時，對臨床前列腺癌及乳腺癌患者化療前后癌癥樣本的分析，也發(fā)現(xiàn)EREG在衰老的癌旁基質(zhì)細胞中顯著上調(diào)表達。機制上，DNA損傷導(dǎo)致基質(zhì)細胞中轉(zhuǎn)錄因子NF-κB等發(fā)生核轉(zhuǎn)位并結(jié)合在EREG啟動子區(qū)多個位點，進而促進EREG在細胞衰老后表達上調(diào)。同時，研究人員也注意到其他衰老相關(guān)因素包括：轉(zhuǎn)錄因子C/EBP激活，DNA空間開放度變化及表觀遺傳修飾改變對EREG轉(zhuǎn)錄起到促進作用。
在腫瘤微環(huán)境中，衰老細胞釋放的EREG通過與其附近的癌細胞表面EGFR受體結(jié)合激活包括MAPK、AKT/mTOR及JAK/STAT等多條下游信號通路，從而誘發(fā)癌細胞增殖、遷移、侵襲等惡性表型，并最終造成癌細胞顯著的耐藥能力。通過RNA-Seq分析，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種泛素連接酶MARCHF4在基質(zhì)EREG激活的癌細胞中顯著表達上調(diào)。MARCHF4可以使得癌細胞E-cadherin表達下調(diào)并抑制癌細胞凋亡，因而導(dǎo)致腫瘤耐藥現(xiàn)象發(fā)生。在小鼠模型中，EREG單克隆抗體及EGFR單克隆抗體的聯(lián)用顯著降低腫瘤體積并顯著延長了小鼠無病進展生存期。值得一提的是，癌癥患者體內(nèi)微環(huán)境中EREG的表達水平與其臨床治療后階段的長期生存之間存在顯著的負相關(guān)，并可作為對患者（包括多種癌型）預(yù)后的一個新型的標記物。
綜上，這項工作深入發(fā)現(xiàn)并準確闡釋了微環(huán)境中的衰老相關(guān)分泌因子EREG在腫瘤微環(huán)境中的病理功能及其調(diào)控機制，并揭示了其在將來轉(zhuǎn)化醫(yī)學和臨床應(yīng)用中的巨大潛力和重要價值。中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生王常旭和復(fù)旦大學中山醫(yī)院泌尿外科龍啟來為該論文共同第一作者。上海營養(yǎng)與健康研究所孫宇研究員為該論文的通訊作者。該項工作得到了國家科學技術(shù)部、國家自然科學基金委、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項和上海市科委等部門的經(jīng)費資助，以及營養(yǎng)與健康所所級中心公共技術(shù)平臺的支持。
圖注： 當代臨床藥物等治療方式（尤其基因毒化療）誘導(dǎo)損傷的腫瘤微環(huán)境中，基質(zhì)細胞EREG表達上調(diào)并通過旁分泌方式激活附近癌細胞，促進其惡性表型并加速疾病進展；EREG將來可以作為患者療后階段的監(jiān)測指標和臨床抗癌治療的新靶點。
論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41388-022-02476-7
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