2021年7月22日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Hepatology在線發(fā)表了中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為“ALDOB Depletion Promotes Hepatocellular Carcinogenesis through Activating Insulin Receptor Signaling and Lipogenesis”的研究成果。該研究揭示了糖代謝關(guān)鍵酶——果糖-1,6-二磷酸醛縮酶B（Fructose-1,6-bisphosphate aldolase B, ALDOB）通過直接與胰島素受體（Insulin receptor, IR）相互作用反饋調(diào)控胰島素信號(hào)通路及脂肪酸從頭合成；在肝癌發(fā)生過程中，由于ALDOB下調(diào)造成上述代謝通路上調(diào)，促進(jìn)肝臟腫瘤生長(zhǎng)。
糖脂代謝是機(jī)體與細(xì)胞獲取能量和物質(zhì)來源的重要生物過程。胰島素及其信號(hào)通路作為調(diào)控糖脂代謝最為重要的環(huán)節(jié)之一，該信號(hào)通路的失調(diào)可能引起糖脂代謝穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而引發(fā)糖尿病、脂肪肝、心血管疾病以及多種癌癥等。肝癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)生率和死亡率在世界范圍內(nèi)分別高居所有癌癥的第六位和第四位。我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)約占全球新發(fā)病率的一半以上，死亡率僅次于肺癌和胃癌。既往研究發(fā)現(xiàn)在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，胰島素信號(hào)通路與脂肪酸合成均顯著上調(diào)。更為有趣的是本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)在肝癌中ALDOB下調(diào)，其表達(dá)水平與肝癌病人預(yù)后密切相關(guān)。因此，研究胰島素信號(hào)通路對(duì)糖脂代謝的調(diào)控機(jī)制及其在肝癌發(fā)病過程中的重要性不言而喻。
ALDOB是果糖1,6-二磷酸醛縮酶家族的成員，主要在小腸、肝臟、腎臟中表達(dá)，催化果糖1,6二磷酸（Fructose-1,6-bisphosphate, F1,6P）裂解生成3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde-3-phosphate, G3P）和二羥丙酮磷酸（Dihydroxyacetone phosphate, DHAP）。研究組前期研究發(fā)現(xiàn)ALDOB通過與磷酸戊糖途徑中限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）結(jié)合并抑制其酶活，在調(diào)控肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）代謝重構(gòu)中發(fā)揮重要作用（Li et al, Nature Cancer, 2020）。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ALDOB與AKT（Protein Kinase B）相互作用，通過調(diào)節(jié)底物AKT與其蛋白激酶和磷酸酶的相互作用，參與調(diào)控AKT磷酸化和去磷酸化的平衡，從而在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用（He et al, Plos Biology, 2020）。
在本研究中，研究人員利用通過蛋白組學(xué)及體內(nèi)外免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ALDOB與IR可直接結(jié)合，抑制IR自磷酸化，導(dǎo)致IR入核及磷酸化AKT水平減少，降低肝細(xì)胞脂肪酸從頭合成。小鼠原位肝癌模型發(fā)現(xiàn)敲除ALDOB表達(dá)后，IR信號(hào)通路顯著增加；非靶向脂質(zhì)組學(xué)和靶向脂肪酸分析發(fā)現(xiàn)，肝臟脂質(zhì)堆積大幅度增強(qiáng)，促進(jìn)肝臟腫瘤的生長(zhǎng)。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)Arg46（精氨酸，Arginine, Arg）及Lys108（賴氨酸，Lysine, Lys）作為ALDOB與IR結(jié)合的關(guān)鍵位點(diǎn)，突變后顯著消除了ALDOB對(duì)IR信號(hào)的抑制。同時(shí)，研究人員在臨床肝癌病人組織樣本中發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤組織中ALDOB表達(dá)的丟失，IR自磷酸化及下游磷酸化AKT和脂肪酸從頭合成關(guān)鍵基因表達(dá)顯著上調(diào)。
綜上所述，該研究闡明了ALDOB調(diào)控胰島素受體信號(hào)通路新的分子機(jī)制。ALDOB直接與IR結(jié)合并抑制其磷酸化，從而抑制IR入核及磷酸化AKT、肝臟脂肪酸從頭合成與腫瘤生長(zhǎng)；ALDOB缺失或者突變解除了IR/ALDOB相互作用，激活I(lǐng)R信號(hào)以促進(jìn)脂肪酸合成和肝癌的發(fā)生發(fā)展。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)胰島素信號(hào)通路的新反饋機(jī)制，不僅完美的連接糖脂代謝，還可能為肝癌及胰島素信號(hào)通路失調(diào)相關(guān)的代謝性疾病提供潛在治療策略。
中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉桂君為該論文的第一作者，尹慧勇研究員、陶用珍副研究員為通訊作者。此課題得到了國(guó)家自然基金、科技部及中國(guó)科學(xué)院的資助。
圖：ALDOB與IR相互作用調(diào)控肝臟脂肪酸合成的分子機(jī)制
原文鏈接：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/hep.32064
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