2020年12月4日，國際學(xué)術(shù)期刊PLOS Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為“Loss of hepatic aldolase B activates Akt and promotes hepatocellular carcinogenesis by destabilizing the Aldob/Akt/PP2A protein complex”的最新研究成果。該研究揭示了糖酵解酶果糖-1,6-二磷酸醛縮酶B（Fructose-1,6-bisphosphate aldolase B, Aldob）通過蛋白相互作用在Akt（Protein kinase B）磷酸化和去磷酸化的平衡中發(fā)揮重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用。PI3K-Akt信號通路在多種腫瘤中高度激活，其調(diào)控機(jī)制受到廣泛關(guān)注；同時，抑制Akt的活性被認(rèn)為是一種抗腫瘤的重要策略，多種小分子化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
Aldob是催化糖酵解途徑第四步反應(yīng)的關(guān)鍵酶，催化果糖-1,6-二磷酸（FBP）生成二羥丙酮磷酸（Dihydroxyacetone Phosphate, DHAP）和3-磷酸甘油醛（Glyeraldehyde-3-phosphate, GAP），以及糖異生中由DHAP與GAP生成FBP的逆反應(yīng)。該研究組前期研究發(fā)現(xiàn)Aldob通過結(jié)合磷酸戊糖途徑中限速酶葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）并抑制其酶活，在調(diào)控肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）代謝重構(gòu)中發(fā)揮重要作用（Li et al, Nature Cancer, 2020, 1: 735-747）。然而，調(diào)控肝癌代謝重構(gòu)的上游信號通路尚未明確。
在本研究中，研究人員在全身和肝特異敲除ALDOB的小鼠腫瘤組織中觀察到Akt及其下游信號通路的激活。在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Aldob顯著降低Akt磷酸化及其激酶活性，抑制細(xì)胞增殖、葡萄糖攝取與代謝。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Aldob通過直接結(jié)合Akt來抑制其激酶活性。而且，Aldob優(yōu)先與磷酸化的Akt (p-Akt) 相互作用，招募蛋白磷酸酶2A (Protein phosphatase 2A, PP2A) 去磷酸化p-Akt，從而使Akt維持在失活狀態(tài)。本研究表明Aldob與Akt相互作用，通過調(diào)節(jié)底物Akt與其蛋白激酶和磷酸酶的相互作用，參與調(diào)控Akt磷酸化和去磷酸化的平衡。而在HCC細(xì)胞中，Aldob的表達(dá)下調(diào)解除其對Akt活性的負(fù)調(diào)控，引起致癌Akt信號傳導(dǎo)通路異常活化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、葡萄糖攝取和代謝（如圖一所示）。與上述機(jī)制一致，在臨床HCC病人腫瘤樣本中Aldob和p-Akt的蛋白表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，并且Aldob低表達(dá)、p-Akt高表達(dá)與HCC患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。此外，研究人員利用一種新型PP2A小分子激活劑SMAP，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均能有效激活PP2A磷酸酶活性，抑制Akt信號通路及腫瘤細(xì)胞生長。綜上，本研究發(fā)現(xiàn)了Aldob在肝癌發(fā)生過程發(fā)揮非代謝酶功能的新機(jī)制，同時為激活PP2A磷酸酶活性作為新型靶向治療HCC策略提供了初步證據(jù)。有趣的是， 實(shí)驗(yàn)室前期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)花生紅衣多酚原花青素B2可以直接結(jié)合Akt并抑制其活性，在肝癌模型中發(fā)揮抗癌作用（Liu et al, Redox Biology, 2020; 37: 101701）。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員、陶用珍助理研究員與海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院程樹群主任為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生何栩曉、李敏為該論文共同第一作者。該項(xiàng)工作得到了美國密西根大學(xué)Goutham Narla教授的大力支持。此課題研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院的資助。（科技處）
圖一. 醛縮酶B調(diào)控肝癌Akt信號通路新機(jī)制。在正常肝細(xì)胞中, Aldob除了發(fā)揮代謝酶功能外還與Akt結(jié)合, 招募蛋白磷酸酶PP2A去磷酸化p-Akt, 防止其過度激活。在肝癌腫瘤細(xì)胞中，Aldob的丟失造成Akt的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與葡萄糖代謝。利用Akt的別構(gòu)抑制劑MK2206抑制Akt的酶活，或者PP2A的激活劑SMAP激活的PP2A活性均可以抑制由于Aldob丟失引起的肝癌。
論文鏈接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3000803
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