動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平可以降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。血漿LDL-C水平主要受低密度脂蛋白受體（LDLR）的調(diào)控，約70%的LDL-C通過(guò)肝臟LDLR的內(nèi)吞作用被清除。由于LDLR在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，肝細(xì)胞通過(guò)多種信號(hào)途徑調(diào)節(jié)LDLR的水平。LDLR的轉(zhuǎn)錄水平主要受膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）感應(yīng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇進(jìn)行反饋調(diào)節(jié)，而轉(zhuǎn)錄后調(diào)控則主要通過(guò)蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶9（PCSK9）進(jìn)行調(diào)控，LDLR與其配體LDL結(jié)合后內(nèi)吞進(jìn)細(xì)胞然后循環(huán)回到質(zhì)膜發(fā)揮作用。然而，在PCSK9存在的情況下，PCSK9通過(guò)與LDLR相互作用，從而改變LDLR的分子構(gòu)象，使LDLR直接通過(guò)溶酶體途徑降解而不能重新回到質(zhì)膜發(fā)揮作用。LDLR-PCSK9之間相互作用是否受到其他分子的調(diào)控目前尚不清楚。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所陳雁課題組黃美琴博士生等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)孕酮和脂聯(lián)素受體3（PAQR3）在膽固醇穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮了重要的作用。在這項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)在肝臟中特異性敲除PAQR3可以降低血液中LDL-C和總膽固醇含量。通過(guò)一系列的生物化學(xué)和細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)PAQR3通過(guò)促進(jìn)LDLR和PCSK9的相互作用，加速LDLR的降解，減少肝臟中LDLR的蛋白水平從而影響膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除，從而揭示了PAQR3調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平的一個(gè)全新機(jī)制。
鑒于PAQR3調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)平衡的功能，這一研究為未來(lái)降低血液膽固醇水平提供了一個(gè)新的思路。例如，使用化學(xué)小分子阻止PAQR3與LDLR或PCSK9的相互作用,可以導(dǎo)致PCSK9與LDLR分離，從而增加回到肝細(xì)胞質(zhì)膜循環(huán)利用，達(dá)到降低血液膽固醇水平的作用。
上述工作于5月發(fā)表在代謝研究領(lǐng)域國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Metabolism，題目為“PAQR3 modulates blood cholesterol level by facilitating interaction between LDLR and PCSK9”。該課題得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，科技部以及中科院等經(jīng)費(fèi)的支持。
圖示：PAQR3調(diào)控LDLR-PCSK9相互作用的模式圖
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