11月14日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Biological Chemistry在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院李于研究組的研究論文“The ER-localized Ca2+-binding protein calreticulin couples ER stress to autophagy by associating with microtubule-associated protein 1A/1B light chain 3”。該研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶Calreticulin通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞自噬途徑降解錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)，從而緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。這一調(diào)控機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為分子伴侶蛋白維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用和機(jī)制提供了新認(rèn)識(shí)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為蛋白質(zhì)加工的重要場(chǎng)所，其穩(wěn)態(tài)對(duì)于維持蛋白質(zhì)代謝平衡有至關(guān)重要的作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的過(guò)度滯留會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。持續(xù)高水平的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與多種代謝性疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，如肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、脂質(zhì)代謝異常等。因此，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平可作為代謝性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。自噬作為細(xì)胞清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊蛋白的重要途徑之一，其與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的相互作用及其分子機(jī)制目前尚不清楚。
博士研究生楊云志和馬風(fēng)光等人在李于研究員的指導(dǎo)下，在衣霉素（tunicamycin）誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激動(dòng)物模型及細(xì)胞模型中發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白Calreticulin表達(dá)上調(diào)，同時(shí)伴隨細(xì)胞自噬水平增強(qiáng)。研究人員通過(guò)保守區(qū)域一級(jí)序列預(yù)測(cè)及蛋白質(zhì)免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了Calreticulin可與自噬關(guān)鍵蛋白LC3相互作用，并確定了其與LC3相互作用的位點(diǎn)。在藥物誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下，Calreticulin和LC3的相互作用增強(qiáng)。在體外培養(yǎng)的HeLa細(xì)胞中過(guò)表達(dá)Calreticulin可使細(xì)胞自噬水平增強(qiáng)，同時(shí)藥物誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激得到緩解；而通過(guò)shRNA敲減Calreticulin則導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下自噬無(wú)法有效激活，進(jìn)一步加劇了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平。這些結(jié)果揭示了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶Calreticulin通過(guò)激活自噬緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機(jī)制，為治療相關(guān)代謝性疾病提供了新的思路和策略。
李于研究員長(zhǎng)期從事糖尿病及非酒精性脂肪性肝病研究。課題組近期研究發(fā)現(xiàn)：新型代謝調(diào)節(jié)因子CREBZF可能是治療非酒精性脂肪肝合并胰島素抵抗的新靶點(diǎn)（Hepatology 2018）；黃連中活性成分小檗堿通過(guò)肝臟和脂肪組織間的對(duì)話機(jī)制來(lái)降低肥胖的新理論（Sun Y, et al. British Journal of Pharmacology 2018）。
該項(xiàng)目得到國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院和王寬誠(chéng)教育基金的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1074/jbc.RA118.005166
圖.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白-自噬途徑負(fù)反饋調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)
在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER stress）條件下，Calreticulin受非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）的誘導(dǎo)表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的Calreticulin通過(guò)保守的LIR序列與自噬相關(guān)蛋白LC3相互作用，激活細(xì)胞自噬途徑，從而降解累積的異常折疊蛋白，緩解細(xì)胞應(yīng)激水平。該研究表明激活Calreticulin-自噬途徑可能會(huì)成為治療內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及相關(guān)代謝疾病的新策略和靶點(diǎn)。
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